Primärprophylaxe des Brustkrebes mit Tamoxifen

Im April wurde in den USA die BCPT-Studie (Breast Cancer Prevention Trial), die weltweit grösste Untersuchung zur Vorbeugung von Brustkrebs mit Tamoxifen (Nolvadex u.a.), 14 Monate vor dem geplanten ende gestoppt. Mehr als 13'000 über 35-jährige Frauen mit erhöhtem Risiko (z.B. positive Familienanamnese, gutartige Brusterkrankung bzw. Alter über 60 Jahre) haben täglich 20 mg Tamoxifen oder Plazebo eingenommen. 85 Frauen (1,3%) aus der Versuchsgruppe sind bis zum vorzeitigen Stopp an einem invasiven Mammakarzinom erkrankt, in der Kontrollgruppe sind es 154 (2,3%).^1,2 Die relative Risikoverminderung um 45% entspricht der Grössenordnung, in der das Antiöstrogen nach Operation ein Karzinom in der anderen Brust verhindert. ³

Deutlicher stellt sich das Ergebnis in Absolutangaben dar. Das Brustkrebsrisiko sinkt im Studienverlauf um 1%. 1,3% der Frauen entwickeln trotz Prophylaxe ein Karzinom und mehr als 98% wären auch ohne Tamoxifenanwendung nicht erkrankt.

Die vorzeitige Bekanntgabe der Zwischenergebnisse stösst auf Kritik.^4-6 Ob sich zwei weitere Primärpräventionsstudien fortführen lassen, wenn künftig zu viele Frauen die Teilnahme verweigern, bleibt fraglich. Dabei lässt die amerikanische Untersuchung weitere Fragen unbeantwortet:

Prognose: Unbekannt ist, ob Tamoxifen neben der Brustkrebshäufigkeit auch die vorzeitige Sterblichkeit senkt. Die trotz Prophylaxe auftretenden Karzinome unterscheiden sich möglicherweise von denen unbehandelter Frauen im Sinne einer Selektion tamoxifenresistenter Tumoren mit schlechterer Prognose. Nach vorbeugender Einnahme könnte das Antiöstrogen in der adjuvanten Therapie weniger Nutzen bringen.³

Dauer: Die optimale Dauer der Vorbeugung ist ebenfalls ungeklärt. In Therapiestudien bringt die Einnahme über fünf Jahre hinaus keinen weiteren Nutzen, hat sogar möglicherweise den gegenteiligen Effekt (a-t 1/1996, 14).³

Risikogruppen: Man weiss bisher nicht, ob tatsächlich alle Risikogruppen von Tamoxifen profitieren. So entwickeln Trägerinnen sog. BRCA-Mutationen (Gene, die Brustcarcinome unterdrücken, Tumorsuppressorgene) aus Hochrisikofamilien offenbar eher hormonunabhängige Tumoren, die auf die Prophylaxe weniger ansprechen dürften.³

Sicherheit: Schliesslich fehlen Erkenntnisse zur Langzeitsicherheit. Die meisten Daten stammen aus Studien von zwei- bis fünfjähriger Dauer.³ Tamoxifen verdoppelt das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In der amerikanischen Untersuchung betrifft dies 33 Frauen unter Verum im Vergleich zu 14 unter Plazebo. Jeder dritten Teilnehmerin war die Gebärmutter jedoch schon vor Aufnahme in die Studie entfernt worden⁷ - eine Massnahme, die ausserhalb der USA wohl kaum eine solche Akzeptanz finden dürfte. Darüber hinaus steigert Tamoxifen das Thromboserisiko. Während in der Kontrollgruppe 19 Frauen eine tiefe Venenthrombose entwickelten und 6 eine Lungenembolie, sind es unter dem Antiöstrogen 30 (Faktor 1,5) bzw. 17 (Faktor 2,8), von denen zwei Frauen sterben.^1,7

Bei der derzeitigen Datenlage ist von einer Primärprävention des Mammakarzinoms mit Tamoxifen ausserhalb klinischer Studien dringend abzuraten.³Eine Zulassung für die Indikation hat das Mittel bisher in keinem Land.⁴

In den USA könnte sich für Zeneca, den Hersteller des Tamoxifen-Originals NOLVADEX, ein enormes Umsatzpotential eröffnen. Im Unterschied zu praktisch allen anderen grösseren Märkten, in denen kein Patentschutz mehr besteht, läuft das Patent für den Wirkstoff dort erst im August 2002 aus. Die FDA will die Zulassung der Indikation Primärprävention des Brustkrebses jetzt vorrangig prüfen.⁶ Die Zahl der US-amerikanischen Frauen, die nach den Aufnahmekriterien der BCPT-Studie für eine Prophylaxe mit Tamoxifen in Frage kämen, wird auf 29 Mio. geschätzt.² Nach Bekanntgabe der Studienergebnisse stieg der Aktienkurs des Konzern um über 7%.² Für die schätzungsweise knapp 10 Mio. betroffenen Frauen in Deutschland müssten jährlich bis zu fünf Milliarden DM aufgewendet werden. Dies entspricht etwa 10% der derzeitigen Gesamtausgaben für Arzneimittel im ambulanten Bereich.

Fazit: Die mit grossem Medienecho vorzeitig publizierten Teilergebnisse der grässten Studie zur Primärprävention des Brustkrebses mit Tamoxifen (NOLVADEX u.a.) bedeutet kein grünes Licht, gesunde Frauen ausserhalb klinischer Studien mit dem Antiöstrogen zu behandeln. Beim derzeitigen Kenntnisstand lässt sich nicht beantworten, ob Tamoxifen neben der Brustkrebshäufigkeit auch die vorzeitige Sterblichkeit senkt, welche Frauen tatsächlich einen Nutzen haben, wie lange das Mittel eingenommen werden soll und ob die positive Beeinflussung der Brustkrebshäufigkeit die Risiken (Zunahme von Endometriumkarzinom, tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien) langfristig überwiegt.

^{1 National Institutes of Health: Press Release vom 6.4.1998}
^{2 Scrip 2324 (1998), 17}
^{3 BRUZZI, P.: Brit.Med.J.316 (1998), 1181}
^{4 AULT, A., J.BRADBURY: Lancet 351 (1998), 1107}
^{5 NN: Brit.Med.J. 316 (1998), 1187)}
^{6 Scrip 2325 (1998), 18}
^{7 JOSEFSON, D.: Brit.Med.J. 316 (1998), 1187}

arznei-telegramm 5/98